Navzdory intenzivnímu bádání zůstávají příčina nebo příčiny CFS neznámé. Jedinečná příčina CFS může být ještě odhalena, jinou možností je, že CFS je společným výsledkem nemoci vznikající z více rozhodujících příčin. Proto by se nemělo usuzovat, že kterákoliv z možných níže uvedených příčin byla formálně vyloučena, nebo že tyto většinou nepropojené možné příčiny jsou vzájemně nezávislé a jedinečné (exkluzivní). Zkoumané stavy spouštějící rozvoj CFS zahrnují virovou infekci nebo jiné dočasné traumatické stavy, stres a toxiny (tj. bakteriální jedy).
