I když je etiopatogeneze navržena jako multifaktoriální, významná je hypotéza o spuštění nemoci virovou infekcí. Byla zkoumána celá řada virů a dalších infekčních agens, například Epstein-Barrové virus, Lidský herpesvirus -6 a 7, Enterovirus, Cytomegalovirus, Lentivirus, Chlamydie a Mycoplasmy. Nálezy jsou smíšené a neexistuje přesvědčivá podpora pro jediný patogen jako příčinu vzniku nemoci. V r. 2009/2010 došlo k obratu, kdy dvě nezávislé studie odhalily možnost spojení CFS s infekcí myším retrovirem…